CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THOÁI HOÁ KHỚP
HƯỚNG ĐIỀU TRỊ THEO BỆNH SINH
A. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THOÁI HÓA KHỚP
1. Phần giới thiệu
Thoái hóa khớp (Osteoarthritis-OA) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế ở những người mắc bệnh mãn tính do đau và thay đổi chức năng của khớp. Hậu quả này là do sự thay đổi về bệnh học của các tổ chức tại khớp cùng với quá trình thay đổi tâm sinh lý cũng như về mặt xã hội của người bệnh.
Trước đây OA được cho là mòn, rách sụn khớp đơn thuần. Thực tế, sinh bệnh học của OA phức tạp hơn rất nhiều. Ngày nay, người ta tìm ra rất nhiều các yếu tố đóng vai trò quan trọng trong OA như: Cơ chế lý sinh, các chất tiền viêm và proteases.
Khi hiểu được cơ chế tổn thương các thành phần của khớp trong OA và xác định được những yếu tố chính có liên quan (Hình 4) người ta sẽ đặt ra được mục tiêu điều trị không chỉ làm giảm triệu chứng còn làm chậm hoặc ngừng quá trình tiến triển của bệnh.
2. Vai trò của viêm:
Các tế bào viêm cổ điển không xuất hiện nhiều trong dịch khớp ở bệnh nhân OA. Ví dụ số lượng tế bào bạch cầu thấp, hiếm khi vượt quá 1.000-2.000/ml. Trong viêm khớp, ví dụ viêm khớp dạng thấp, thì chúng thường trên 2.000/ml.
Ở cấp độ phân tử trong OA có sự xuất hiện của các yếu tố tiền viêm như cytokines và kemokines, là những yếu tố kích hoạt phản ứng viêm làm tổn thương khớp. Với những khớp mà ở đó sự tăng tải quá mức đã kích thích các tế bào của tổ chức tại khớp tiết ra những yếu tố tiền viêm và proteases gây tổn thương khớp.
3. Sinh bệnh học tại từng bộ phận của khớp:
3.1. Sụn khớp:
Sự thay đổi sớm nhất về mặt giải phẫu bệnh của sụn là sự tập hợp của các sợi fibrin tại bề mặt nơi mà sụn chịu tải lớn. Ở đó sụn bị phù nề, các sợi collagen lỏng lẻo khiến proteoglycan rút bớt nước ở gian bào. Các tế bào sụn phản ứng bằng cách tăng số lượng và tụ lại nhằm bù đắp cho sự thiếu hụt của tổ chức ngoại bào. Do tế bào sụn rất ít khả năng tái sinh vì vậy có những vùng bị khuyết và có những nơi gồ lên gây nham nhở trên bề mặt sụn trong tổn thương của OA
3.2. Xương:
Dày xương dưới sụn là do sự tăng sản xuất collagen xảy ra trong tình trạng rối loạn chuyển hóa chất khoáng. Các “gai xương” (thường “mọc” ở những điểm bám của dây chằng, gân) nhô ra là do xương có sự tái cấu trúc để đối phó với sự tăng tải.
MRI có thể phát hiện tổn thương tủy xương (ở giai đoạn sớm của OA) và chúng thường nằm ở vị trí phía dưới vùng sụn bị tổn thương và cũng là nơi bị tăng tải.
3.3. Dịch khớp:
Hầu hết những bệnh nhân bị OA có bằng chứng cho thấy sự biến đổi dưới dạng viêm của dịch khớp. Trong dịch khớp của bệnh OA thì chủ yếu là tăng đại thực bào còn trong viêm khớp, ví dụ viêm khớp dạng thấp thì chủ yếu là tăng tế bào lympho T và lympho B.
3.4. Mô mềm quanh khớp:
Ngoài sụn khớp ra, dây chằng, bao khớp (ở khớp gối có thêm sụn chêm) thường bị tổn thương trong OA. Phần ngoại bào của các mô mềm này bị đứt gãy rồi kéo theo các tế bào lân cận bị tổn thương dần dần các bao khớp bị dày lên. Sự dày bao khớp kết hợp với các gai xương làm cho chúng ta nhìn thấy khớp bị sưng lên. Ở những người lớn tuổi thường thấy bị rách sụn chêm cũng như rách các dây chằng mà không có liên quan đến chấn thương. Đây là quá trình thoái hóa theo thời gian. Cơ và thần kinh lân cận cũng bị ảnh hưởng dẫn đến đau và yếu cơ.
4. Các yếu tố nguy cơ gây thoái hóa khớp:
Ngoài các yếu tố nêu trên, rất nhiều yếu tố nguy cơ khác được cho là có tác động đến sinh bệnh học của OA:
4.1. Tuổi:
Sự biến đổi của khớp theo tuổi mà chúng tác động đến OA được chia làm 02 phần. Biến đổi về thành phần ngoại bào và biến đổi tại tế bào.
Về ngoại bào: Tuổi càng cao thì bề dày của sụn càng mỏng dần, phần trăm về dịch cũng giảm. Tăng tích tụ các phân tử protein có gắn đường (advanced glycation end-products (AGEs)). AGEs gây tăng các liên kết theo chiều ngang của collagen làm xương giòn, dễ gãy.
Về nội bào: Có rất nhiều cơ chế gây rối loạn “trật tự” trong quá trình chuyển hóa của tế bào tăng dần theo tuổi gây tác động tới OA.
4.2. Chấn thương khớp:
OA thường xảy ra khoảng 10 năm sau khi bị chấn thương. Còn được gọi là OA sau chấn thương. Các nghiên cứu cho thấy những yếu tố gây viêm tăng từ 06- 1.000 lần sau khi bị chấn thương và dấu hiệu giảm collagen cũng như proteoglycan rất đáng kể sau khi bị chấn thương và kéo dài theo thời gian.
4.3. Béo phì:
Béo phì tăng nguy cơ bị OA không chỉ ở khớp gối và khớp háng mà còn ở các khớp tay. Các đại thực bào ở tổ chức mỡ có chứa những chất tiền viêm Cytokines như: IL-6, TNF anpha. Tổ chức mỡ dư thừa sản sinh ra adipokine như leptin có tác dụng trực tiếp gây OA.
4.4. Di truyền:
Các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa một số biến đổi về gen và OA. Đặc biệt là những thay đổi vế collagen. Ví dụ sự biến đổi gen loại II, IV hoặc VI.
4.5. Giải phẫu:
Chân không thẳng trục sẽ tăng gánh nặng về một phía. Ví dụ người bị chân đi chữ X sẽ gây thoái hóa ở phía ngoài của khớp gối
4.6. Giới tính:
OA các khớp ở bàn tay và khớp gối gặp nhiều hơn ở phụ nữ còn OA háng thì giữa nam và nữ có tỷ lệ mắc bệnh tương đương nhau.
Ngoài ra còn một số yếu tố nguy cơ khác đang tiếp tục được nghiên cứu.
5. Áp dụng lâm sàng:
Cách điều trị hiện tại (đã được FDA phê duyệt) chủ yếu tập trung vào giảm đau. Chưa biện pháp điều trị nào được chứng minh làm thay đổi cấu trúc trong sự tiến triển của bệnh. Khi hiểu về cơ chế bệnh sinh, chúng ta sẽ phát triển những yếu tố ngăn chặn từng khâu cụ thể (xem phần dưới)
B. HƯỚNG ĐIỀU TRỊ THEO BỆNH SINH
Rất nhiều nghiên cứu đang được thực hiện ở những giai đoạn khác nhau nhưng chưa thuốc nào được FDA phê duyệt.
1. Điều trị đau:
Những chất giảm đau trong OA đang được nghiên cứu chủ yếu tập trung vào việc ức chế các yếu tố kích thích thần kinh (nerve growth factor)
1.1. Thuốc Tanezumab được thử nghiệm trên 450 nệnh nhân bị OA mức độ vừa và nặng cho thấy có tác dụng giảm đau tốt nhưng lại làm tăng tỷ lệ OA thứ phát nên FDA đã đề nghị ngưng thử nghiệm một phần.
1.2. Thuốc Fasinumab đang được thử nghiệm trên 421 bệnh nhân bị OA mức độ vừa và nặng cho thấy có tăng tỷ lệ giảm đau và cải thiện chức năng khớp nhưng đồng thời có tăng tỷ lệ bị tác dụng phụ về thần kinh: xảy ra ở 7% số bệnh nhân trong nhóm dùng thuốc này so với 1% ở nhóm chứng. Nghiên cứu này đang được tiếp tục theo dõi.
2. Thay đổi cấu trúc:
Các thuốc đang được thử nghiệm với mục tiêu làm thay đổi cấu trúc các thành phần của khớp trong OA nhắm vào: Thay đổi các yếu tố gây viêm, thay đổi trong đồng hóa và dị hóa tại sụn, tái cấu trúc xương.
2.1. Thay đổi các yếu tố gây viêm:
2.1.1. Ức chế yếu tố gây hoại tử u (Tumor necrosis factor (TNF) - alpha inhibitors): TNF-alpha là một trong những cytokines chủ đạo gây phá hủy thành phần ngoại bào của sụn khớp.
2.1.1.1. Infliximab là một kháng thể đơn dòng lấy từ động vật. Theo một nghiên cứu trong 12 tháng cho thấy có sự thay đổi về cấu trúc xương trên X quang sau khi được tiêm thuốc này vào khớp bàn tay hàng tháng ở những bệnh nhân bị OA nặng. Trong một nghiên cứu khác khi tiêm thuốc này cho nhóm bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thì thấy giảm tỷ lệ bị OA thứ phát (theo dõi trong 03 năm)
2.1.1.2. Adalimumab: là kháng thể đơn dòng từ người. Nó trực tiếp ức chế TNF-alpha. Thuốc này tiêm dưới da cho thấy giảm sự hình thành tổn thương mới trong OA.
2.1.2. Một số nghiên cứu khác nhằm thay đổi các yếu tố viêm (Inflammatory pathways)
- Interleukin 1 beta inhibitors
- Inducible nitric oxide synthase inhibition
- Bradykinin receptor B2 antagonist
2.2. Tác động lên quá trình đồng hóa và dị hóa tại sụn (Cartilage catabolism and anabolism)
- Bone morphogenetic protein-7
- Fibroblast growth factor
- Matrix metalloproteinase inhibitors
- ADAMTS
- Mitogen-activated protein kinase inhibitor
- Cathepsin-K inhibitor
- Wnt signaling pathway inhibitors
- Platelet-rich plasma
- Tissue gene therapy
2.3. Tái cấu trúc xương (Bone remodeling)
- Calcitonin
- Bisphosphonates
- Strontium
Hy vọng chúng ta sớm được tìm hiểu chi tiết về một hoặc nhiều loại thuốc trong các nghiên cứu trên đây trong thời gian sớm nhất (khi được FDA duyệt và đưa vào sử dụng) cũng là lúc người bệnh không còn phải chịu đựng một căn bệnh mà nó được nhắc đến như là “bệnh chưa chữa được”.
BS CKII Nguyễn Đắc Lực
Tài liệu tham khảo:
1) Pathogenesis of osteoarthritis/ Author: Richard F Loeser, MD/ Literature review current through: Feb 2023. | This topic last updated: Jan 19, 2022.
2) Investigational approaches to the management of osteoarthritis/ Author: Shirley Yu, BSc (Med), MBBS, MPH, FRACP/ Literature review current through: Feb 2023. | This topic last updated: Jan 19, 2022.
----------
HỆ THỐNG PHÒNG KHÁM ĐA KHOA Y ĐỨC
Chúng tôi biết bạn có rất nhiều sự lựa chọn. Cảm ơn bạn đã trao cho chúng tôi cơ hội để chăm sóc sức khoẻ của bạn.
Hotline: 098 976 3532
Email: hotro@phongkhamyduc.vn
93/81/2B, Khu phố 8, P. Tân Phong, TP. Biên Hòa, Đồng Nai.
2392, Đường Quốc lộ 1 A, Ấp Thanh Hóa, xã Hố Nai 3, H. Trảng Bom, Đồng Nai.
